Benzema menikmati peran yang lebih besar di Real Madrid selepas Ronaldo pergi pada musim panas 2018. Ia menjadi titik tumpu di lini serang Los Blancos. Perubahan situasi itu terlihat dari catatan gol Benzema. Ia mengoleksi 30 gol pada musim 2018/2019 dan 2020/2021, yang menjadi catatan terbanyaknya dalam semusim sejak 2012.
Pencapaian tertingginya terjadi pada musim 2021/2022 lalu, ketika Benzema mencetak 44 gol dalam semusim untuk membawa Madrid juara LaLiga, Piala Super Spanyol, dan Liga Champions. Jumlah itu adalah catatan terbaik Benzema sepanjang kariernya, yang akhirnya mengantarnya ke gelar Pemain Terbaik UEFA 2021/2022.
Atas capaian itu, Karim Benzema melejit menjadi top skor kedua sepanjang masa Real Madrid dengan 325 gol, hanya kalah dari Cristiano Ronaldo yang mengoleksi 450 gol. Meski mengakui kepergian Ronaldo menghadirkan berkah tersendiri, tapi Benzema menegaskan tak ada yang berubah dari permainannya.***